Metabolismus und Optimalitätsprinzipien

Aufgrund der Evolution sind die Charakteristika wie Stoffwechsel und Zellverhalten eines Organismus hochgradig optimiert. In diesen Projekt nutzen wir die dynamische Optimierung, welche ursprünglich im Ingenieurwesen angewendet wurde, um zeitabhängige Optimalitätsprinzipien von biologischen Systemen zu verstehen. Im Speziellen wollen wir die Prinzipien sowohl bei der Regulation des Zellstoffwechsels, als auch bei der Interaktion von Krankheitserregern und dem Immunsystem entschlüsseln. Da dieses Projekt eingebunden ist in den Transregio “FungiNet”, sichert die enge Kooperation mit Experimentatoren die Validierung der neugewonnenen Hypothesen.

• Ewald, M. Bartl, C. Kaleta
  Deciphering the regulation of metabolism with dynamic optimization: an overview of recent advances
  Biochemical Society Transactions 45 (4), 2017, 1-9
• Ewald, M. Bartl, T. Dandekar, C. Kaleta
  Optimality principles reveal a complex interplay of intermediate toxicity and kinetic efficiency in the regulation of prokaryotic metabolism
  PLOS Computational Biology 13, 2017, e100537
• Jan Ewald, Martin Kötzing, Martin Bartl, Christoph Kaleta
  Footprints of Optimal Protein Assembly Strategies in the Operonic Structure of Prokaryotes
  Metabolites 2015, 5(2), 252-269; doi:10.3390/metabo5020252
• F. Wessely, M. Bartl, R. Guthke, P. Li, S. Schuster, C. Kaleta
  Optimal regulatory strategies for metabolic pathways in Escherichia coli depending on protein costs.
  Molecular Systems Biology 7, 2011, 515

DFG Collaborative Research Center / Transregio 124 "FungiNet"

Ein Schlüssel zur Pathogenität von Mikroorganismen ist ihr flexibler und facettenreicher Metabolismus, der es ihnen ermöglicht, im Wirt zu überleben und zu wachsen. In diesem Projekt suchen wir mit verschiedenen mathematischen und informatischen Methoden, mögliche Schwachpunkte im Metabolismus von Pathogenen. Insbesondere nutzen wir toxische Zwischenprodukte von Stoffwechselwegen in pathogenen Pilzen wie Candida albicans, um Angriffspunkte für neue Antimykotika zu finden.

• Ewald, M. Bartl, T. Dandekar, C. Kaleta
  Optimality principles reveal a complex interplay of intermediate toxicity and kinetic efficiency in the regulation of prokaryotic metabolism
  PLOS Computational Biology 13, 2017, e100537
• S. Dühring, S. Germerodt, C. Skerka, P. F. Zipfel, T. Dandekar, S. Schuster
  Host-pathogen interactions between the human innate immune system and Candida albicans - Understanding and modeling defense and evasion strategies
  Frontiers in Microbiology 6 (625), 2015

DFG Collaborative Research Center / Transregio 124 "FungiNet"

Eine Besonderheit von schnellwachsenden Zellen, wie bspw. Krebszellen, ist die unvollständige Verstoffwechselung von Glykose zu Laktat, in Krebszellen Warburg-Effekt genannt. Obwohl die Energieausbeute pro Molekül geringer ist als die vollständige Veratmung zu CO2, kann man mit linearen Optimierungsmodellen zeigen, dass dieses Verhalten optimal ist in Hinblick der Enzymkosten und Energierate. In erweiterten Modellen untersuchen wir weitere Energiequellen wie Glutamin, um die zusätzliche Aufnahme und Verstoffwechselung anderer Kohlenstoffquellen von Krebszellen zu verstehen.

• J. Ewald, Z. He, W. Dimitriew, S. Schuster
  Including glutamine in a resource allocation model of energy metabolism in cancer and yeast cells.
  npj Systems Biology and Applications 10, 77 (2024).
• P. Möller, X. Liu, S. Schuster, D. Boley
  Linear programming model can explain respiration of fermentation products.
  PloS one 13, 2018, e0191803
• S. Schuster, D. Boley, P. Möller, H. Stark, C. Kaleta
  Mathematical models for explaining the Warburg effect: A review focussed on ATP and biomass production
  Biochemical Society Transactions 43 (6), 2015, 1187-1194
• S. Schuster, L. de Figueiredo, A. Schroeter, C. Kaleta
  Combining Metabolic Pathway Analysis with Evolutionary Game Theory. Explaining the occurrence of low-yield pathways by an analytic optimization approach
  BioSystems 105, 2011, 147-153

Stoffwechselmodelle im Genommaßstab sind nützlich, da sie Aufschluss darüber geben können, wie die Vielzahl von Reaktionen in lebenden Zellen miteinander verbunden ist und wie sich Änderungen einiger Reaktionen auf das gesamte Netzwerk auswirken können. Wir konzentrieren uns auf die Erstellung eines genomweiten Stoffwechselmodells des pathogenen Pilzes Lichtheimia corymbifera. Laut WHO gehört dieser Pilz zu einer Gruppe humanpathogener Krankheitserreger mit hoher Priorität und kann schwere Krankheiten verursachen. Gleichzeitig wird der Pilz in vielen Kulturen aktiv zur Fermentierung verwendet, ohne dass offensichtliche Nebenwirkungen auftreten. Unser Ziel ist es, diese Diskrepanz anhand der verfügbaren Daten zum Stoffwechsel von L. corymbifera zu erklären.

In dieser Arbeit verwenden wir Toolboxen für Modellrekonstruktionen im Genommaßstab, stoffwechselbezogene Datenbanken und Pakete für die Interaktion mit ihnen sowie große Sprachmodelle, um Tausende von Reaktionen einzuordnen, die im lebenden Organismus auftreten.

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