Forschungsprojekte

Im Polytarget Projekt A02 geht es um die Entwicklung und Testung Polysaccharid-basierter Nanopartikel als Trägermoleküle für Arzneistoffe. Polysaccharide sind für medizinische Anwendungen besonders geeignet, da sie ungiftig, biokompatibel und biologisch abbaubar sind und in ihrer Struktur auf vielfältige Weise modifiziert werden können. Unsere Nanopartikel werden mit Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) beladen. Diese wirken auf die Acetylierung von Histonen und Nicht-Histon Proteinen und beeinflussen dadurch verschiedene zelluläre Prozesse über veränderte Genexpression und Signalwege. HDACi zeigen anti-entzündliche Eigenschaften und könnten in der Behandlung von Entzündungen und Sepsis von Vorteil sein. Da die freien Wirkstoffe nur eine kurze Halbwertszeit im Serum und außerdem Nebenwirkungen haben, könnte die Bindung an Nanopartikel diese Nachteile kompensieren und zu einer gezielten Wirkstofffreisetzung führen.

Unsere Gruppe untersucht die Effekte von HDACi-geladenen Nanopartikel im biologischen System. Wir untersuchen die zelluläre Aufnahme der Nanopartikel sowie deren Lokalisation, biologische Aktivität und Biokompatibilität in Zelllinien, primären Immunzellen, Organoiden und dem Modellorganismus  C. elegans

In Projekt B02 des ChemBioSys erforschen wir, in Kollaboration mit der AG BrakhageExterner Link (Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie), die spezifische Interaktion zwischen dem filamentösen Pilz Aspergillus nidulans und dem Bodenbakterium Streptomyces rapamycinicus. Als Folge der Interaktion ändert sich die Chromatinstruktur im Pilz und das kryptische Orsellinsäure-Cluster wird induziert. Im Fokus unserer Arbeit steht die Erforschung der beteiligten Transkriptionsfaktoren, Histon-Acetyltransferasen (HATs), sowie Histon-Deacetylasen (HDACs) welche zu den epigenetischen Veränderungen im Pilz führen.

Die Entwicklung von fruchtbaren Gameten ist einer der wichtigsten biologischen Prozesse, denn sie sichert den Fortbestand jeglicher Arten. Die genomische als auch die morphologische Integrität dieser Zellen spielt eine wichtige Rolle in der Erzeugung von gesundem Nachwuchs.

Um mehr Einblick in diese Vorgänge zu bekommen, nutzen wir Methoden wie ChIP (ChIP-Seq, ChIP-qPCR), Co-IP, Immunhistochemie sowie Immunfluoreszenz. Weiterhin werden Western Blots, PCRs, Klonierungen und Transfektionen durchgeführt. Die Methoden werden auf Mausmodellen (KO-Mäuse und Reporter-Mäuse) als auch für in vitro Systeme, wie z.B. Zelllinien (GC-1) oder Stammzellkultur angewandt.

Stress führt zu dauerhaften und funktionellen epigenetischen Veränderungen, die sich auf die Gesundheit und die Lebensspanne auswirken. Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) ist der wichtigste neuroendokrine Kreislauf, der die Anpassung an Stress initiiert und reguliert und so das Überleben fördert. Beim Auftreten von Stressoren, wie z. B. einer immunologischen Herausforderung, löst die HPA-Achse die Freisetzung von Glukokortikoiden (GCs) wie Cortisol aus. Cortisol bindet an den Glukokortikoidrezeptor (GR) in den Zielzellen und aktiviert eine entzündungshemmende transkriptionelle Reaktion, um die Bedrohung zu mildern und die Homöostase wiederherzustellen. Daher stärken geringe Mengen akuten Stresses die Widerstandskraft. Im Alter reichern sich seneszente Zellen an, die einen pro-inflammatorischen sekretorischen Phänotyp (SASP) aufweisen und einen chronischen, systemischen, niedriggradigen Entzündungszustand fördern, der als Inflammaging bezeichnet wird. Dieser Zustand beschleunigt altersbedingte Komorbiditäten wie Gebrechlichkeit, neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen.

Wie sich die altersbedingte Deregulierung der HPA-Achse und der GC-GR-Signalübertragung auf das Inflammaging auswirken, ist noch unklar. Darüber hinaus moduliert GR die Chromatinlandschaft in der Nähe der DNA-Methylierungsstellen und stellt damit eine Verbindung zwischen Stressreaktion und epigenetischem Alter her. In dieser Studie werden wir die Beziehung zwischen epigenetischem Alter, Cortisol- und proinflammatorischen Zytokinspiegeln sowie der GR-Expression in alternden menschlichen Kohorten untersuchen. Anhand von Zellkulturen und Tiermodellen sollen die molekularen Mechanismen untersucht werden, die der GR-vermittelten epigenetischen Regulierung von Seneszenz und Entzündungsprozessen zugrunde liegen. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob entzündungshemmende Maßnahmen mit synthetischen Glukokortikoiden als Senomodulatoren eingesetzt werden können, um den SASP zu unterdrücken und die Lebenserwartung in Modellorganismen zu verbessern.

Förderung im Rahmen des Förderprogramms "IMPULSE - Project" der Universität:

Immun- und Stoffwechsel-Regulierung in der Leber durch Glukokortikoide

Der Glukokortikoidrezeptor (GR) ist ein ubiquitär exprimierter, ligandenaktivierter Transkriptionsfaktor. Die zellulären Wirkungen des Hormons Cortisol oder anderer synthetischer Glukokortikoide (GK) wie Dexamethason werden durch den GR vermittelt.  GR-abhängige Genexpressionsprogramme sind an der Regulierung von Stress, Entzündungen und Stoffwechsel beteiligt. Die Rolle synthetischer GK als entzündungshemmende Wirkstoffe bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma und COVID-19 ist bekannt. Während GK für eine angemessene Stressreaktion unerlässlich sind, hat eine chronische erhöhte GK-Exposition schädliche Auswirkungen und steht in Verbindung mit der Entwicklung von Stoffwechselerkrankungen.

Die Leber ist nicht nur das wichtigste Stoffwechselorgan, sondern auch ein wichtiger Vermittler der angeborenen Immunität des Körpers. Wir sind daran interessiert, die Auswirkungen von GK auf die Entzündungsreaktion in Hepatozyten und die daraus resultierenden Stoffwechselveränderungen zu verstehen. Zu diesem Zweck untersuchen wir in menschlichen Leberzelllinien das Transkriptom, Proteom und Epigenom, um so die GR-abhängigen Genprogramme zu entschlüsseln. Wir kombinieren genetische Zellmanipulation mittels CRISPR/Cas9, lentiviraler Transduktionen und DNA-Transfektionen mit RNA-Sequenzierung, APEX2-vermittelter Proteinmarkierung, Chromatin-Immunpräzipitation und Messung der Chromatindichte, um die Auswirkungen der GK-GR-Signalübertragung zu verstehen.

Siehe auch hier:
https://www.uni-jena.de/nachrichtenuebersicht/acetylierung-ein-zeitmesser-fuer-die-cortisol-empfindlichkeit