Forschungsschwerpunkte

Die somatische Hypermutation ist mechanistisch inzwischen im Wesentlichen verstanden. Die Aktivierungsinduzierte Cytidindeaminase (AID) führt DNA-Schäden in die transkribierten Antikörpergene ein, die von verschiedenen Reparaturwegen fehlerhaft repariert werden. Dabei kann es auch zur Schädigung anderer Gene in der Zelle und damit Lymphomentstehung kommen. Wir verstehen noch nicht sehr gut, wie die Aktivität der somatischen Hypermutation auf die Antikörpergene fokussiert wird, wissen aber, dass dafür eine zielgerichtete Aktivität von AID sowie eine lokusspezifische Störung der DNA-Reparatur in B-Zellen nötig ist. Zudem sind noch verschiedene Deregulationswege der Hypermutation ungeklärt, zum Beispiel weiss man nicht über welche Wege die Hypermutation in Lymphomzellen konstitutiv aktiv gehalten wird und wie es in manchen Lymphomen zu aberranter Hypermutation von anderen zellulären Genen kommt. 

In einem Projekt zu AID untersuchen wir, ob AID selbst in der Lage ist, die DNA-Reparaturkapazität und -genauigkeit zu beeinflussen. Dafür nutzen wir Zelllinien, die AID überexprimieren und analysieren die Aktivität verschiedener Reparaturwege.

In einem Projekt zur DNA-Reparatur untersuchen wir die Rolle der homologen Rekombination in hypermutierenden Zellen. Wir und andere konnten zeigen, dass homologe Rekombination in AID-exprimierenden Zellen für die adäquate Reparatur von verschiedenen nicht-Antikörpergenen gebraucht wird, so dass AID-exprimierende Zellen bei Inaktivierung der homologen Rekombination sterben. Wir untersuchen die molekularen Grundlagen dieses Zellsterbens in vitro und in Mausmodellen, um diesen Ansatz für die Therapie AID-exprimierender Lymphome anwendbar zu machen. 

In einem Projekt zur Regulation der Hypermutation untersuchen wir, welche Immunsignalwege die konstitutive Hypermutation in Lymphomzellen antreiben. Dafür untersuchen wir den Einfluss von Signalling über NFAT, NF-kappaB, MAP Kinasen, JAK/STAT und PI3K auf die Aktivität der Hypermutation in vitro in Zelllinien und in Mausmodellen. 

Candida albicans ist ein harmloser Kommensale des Menschen, d.h. er kommt bei den meisten Menschen im Darm vor und bewirkt keine Schäden. Unter bestimmten Umständen, wie z.B. Immunsuppression, kann es aber zu systemischen Infektionen mit Candida albicans im Blut kommen, die in 40-70% der Fälle tödlich enden. Es ist bekannt, dass Neutrophile und Makrophagen und die sie regulierenden T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Candida albicans Infektionen spielen. Die Rolle von B-Zellen und den von ihnen produzierten Antikörpern wurde lange Zeit kontrovers diskutiert und ist Gegenstand unserer Forschung. 

Wir konnten zeigen, dass murine und humane B-Zellen in vitro und in vivo durch Candida albicans aktiviert werden, was zu einer höheren Antikörperproduktion sowie zur Produktion von IL-6 führt. Zudem fanden wir, dass humane Antikörper gegen Candida albicans, die in sehr vielen Menschen detektierbar sind, in in vitro-Infektionsmodellen protektiv gegenüber Candida albicans Infektion wirken. Daraufhin haben wir die Rolle von B-Zellen bei Candida albicans in in vivo Infektionsmodellen in der Maus untersucht und widmen uns nun der Frage, welche B-Zellfunktionen für die Candida albicans-Bekämpfung in solchen Modellen wichtig sind.