Enzym-Modulatoren zur Förderung des Lipidmediator-Klassenwechsels

Während Cyclooxygenasen und die 5-Lipoxygenase vornehmlich an der Bildung entzündungsfördernder Prostaglandine bzw. Leukotriene beteiligt sind, spielen die beiden Isoformen der 15-Lipoxygenase eine Schlüsselrolle in der Bildung entzündungsauflösender Lipidmediatoren. Eine intelligente Manipulation der Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Wege durch kleine Moleküle, die an mehreren Enzymen wirken und Substrate umleiten (shunting) oder die Expression dieser Enzyme in unterschiedlicher Weise regulieren (COX↓, 5-LOX↓, 15-LOX↑), können in synergistischer Weise die Blockade der Entzündung bei gleichzeitiger Förderung der Entzündungsauflösung bewirken. Aufbauend auf unseren Entdeckungen von Lipidmediator-Netzwerkmodulatoren (Glucocorticoide, Boswellia-säuren, Cannabidiol, Celastrol etc.) identifizieren und optimieren wir Multi-Target-Liganden, welche die Bildung der Prostaglandine und Leukotriene blockieren, aber gleichzeitig die Biosynthese der SPM durch Lipoxygenase-Aktivierung fördern. Hierfür nutzen wir primäre humane/murine Neutrophile, Monozyten, Thrombozyten und Makrophagen sowohl in Einzel- als auch Ko-Kulturen, und inflammatorische in vivo Modelle.

Schlüsselpublikationen:

Gilbert N.C., Gerstmeier J., Schexnaydre E.E., Börner F., Garscha U., Neau D.B., Werz O.*, Newcomer M.E.* (2020) Structural and mechanistic insights into 5-lipoxygenase inhibition by natural products. Nat Chem Biol, 16, 783-790

Rao Z, Brunner E, Giszas B, Iyer-Bierhoff A, Gerstmeier J, Börner F, Jordan PM, Pace S, Meyer KPL, Hofstetter RK, Merk D, Paulenz C, Heinzel T, Grunert PC, Stallmach A, Serhan CN, Werner M, Werz O. (2023) Glucocorticoids regulate lipid mediator networks by reciprocal modulation of 15-lipoxygenase isoforms affecting inflammation resolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 120(35):e2302070120

Forschungsverbünde:

DFG SFB1127 „ChemBioSys“

DFG SFB1278 „Polytarget“

TAB-Forschergruppe “Nature4HEALTH“